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吡非尼酮 |
| CAS No.: |
53179-13-8 |
| 分子式： |
C12H11NO |
| 分子量： |
185.22 |
| 备注： |
中文名称吡非尼酮中文同义词哌非尼酮;吡非尼酮;非尼酮;吡非尼酮API;5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮;吡非尼酮,一种TGF-Β生成和TGF-Β刺激的胶原蛋白生成抑制剂;1-苯基-5-甲基-2-吡啶酮;吡非尼酮杂质英文名称Pirfenidone英文同义词5-Methyl-1-phenylpyridine-2(1H)-one;S-7701;5-methyl-1-phenyl-2-pyridone;5-methyl-1-phenyl-pyridin-2-one;5-methyl-1-phenylpyridin-2-one;Pirfenidone,>=99%;5-methyl-1-phenylpyridin-2(1H)-one;Pirfenidone(S-7701,AMR-69)CAS号53179-13-8分子式C12H11NO分子量185.22EINECS号621-260-7相关类别热销;广谱抗纤维化药;化工原料;特色原料;医用原料;小分子抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;医药原料;抗肿瘤类药物及免疫抑制剂;吡非尼酮;医药中间体;抗肿瘤类;原料药;AromaticsCompounds;Aromatics;Heterocycles;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Cytokinesignaling;科研试剂;Inhibitors;医药原料药;Smad;TGF-beta;医用原料;原料;药物杂质及中间体;医药、农药及染料中间体;合成材料中间体-高分子材料;化工原料;原料药及中间体;化学试剂;贝尔卡主打Mol文件53179-13-8.mol结构式吡非尼酮性质熔点96-97°C沸点329.1±15.0°C(Predicted)密度1.137±0.06g/cm3(Predicted)储存条件Sealedindry,RoomTemperature溶解度DMSO：可溶≥10mg/mL形态固体酸度系数(pKa)-0.16±0.63(Predicted)颜色米白色水溶解性Solubleto20mMinwater稳定性从购买之日起2年内保持稳定。DMSO溶液可在-20°C下保存长达1个月。InChIInChI=1S/C12H11NO/c1-10-7-8-12(14)13(9-10)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,1H3InChIKeyISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-NSMILESC1(=O)N(C2=CC=CC=C2)C=C(C)C=C1CAS数据库53179-13-8(CASDataBaseReference)吡非尼酮用途与合成方法概述吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成；由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化(IPF)有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。制备方法1.一种合成路线如图1所示。图1为吡非尼酮的合成路线(1)5-甲基-2(1H)-吡啶酮③的合成在反应釜里加入2-氨基-5-甲基吡啶②1500g(13.87mol)、5%硫酸35L，室温搅拌15min，固体全部溶解后冷却至0～5℃，缓慢滴加亚硝酸钠1665g(24.1mol)的5L水溶液，保温搅拌3h，反应完毕，加热回流至不再有气体生成，用碳酸钠调pH至中性，减压蒸干，向反应釜中加入甲醇25L、活性炭30g加热回流20min，过滤，滤液减压蒸干，残留物用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体③。(2)吡非尼酮①的合成在10L三口瓶中依次加入5-甲基-2(1H)-吡啶酮③1000g(9.16mol)，碘苯2245g(11.01mol)，碳酸钾1391g(10.08mol)，氯化亚铜32.1g(0.32mol)，二甲基亚砜3.5L，搅拌下缓慢升温至180℃，保温反应5h。反应完Chemicalbook毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用1L二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入3L20%冰醋酸水溶液加热至65℃，搅拌30min，静置分层，下层油状物再用20%冰醋酸水溶液(1L×3)萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯3.2L加热至回流15min，趁热过滤，冷却析晶，放置过夜，过滤，滤饼减压干燥5h，得吡非尼酮①。2.另一种合成路线如图2所示。图2为吡非尼酮的合成路线本方法是对1方法进行了改性，即用2-氨基-5-甲基吡啶经重氮化、水解得到5-甲基-2(1H)-吡啶酮，与溴苯按1:1.2（摩尔比）反应，以DMF为溶剂，溴化亚铜为催化剂，加入5%的1，10-啡罗啉作为配体，在90℃下反应2小时，得到吡非尼酮。药理作用PFD是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，PFD还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。1.抑制胶原合成成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子－β(transforminggrowthfactor－β，TGF－β)、结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor，CTGF)和金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP－1)是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质(ECM)降解的生长因子，在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。PFD能够减少肺、肾等器官成纤维细胞bFGF、TGF-β、CTGF和TIMP－1的表达，并与胶原合成和基质减少呈相关性。Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的产生也与基质胶原的合成密切相关。PFD在降低TGF－β表达的同时，还可减少αⅠ型胶原的产生。PFD也可抑制肺纤维化模型Ⅰ型胶原的表达。除此，PFD对于Ⅲ型胶原mRNA的表达也有抑制作用，可减少Ⅲ型胶原的合成。2.抗炎作用PFD可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最终发生纤维化。PFD主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。3.抗氧化作用PFD主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应。药动学鼠静脉注射本品400mg·kg-1后,药物按二房室模型从血浆中清除,血浆清除率0.10mL·min-1·g-1,表观分布容积为0.6mL·g-1,半衰期为8.6min,静注后吡非尼酮迅速分布于体液中,5min后组织内药物浓度达峰值,以肝脏、肾脏、肺脏等血流丰富的部位浓度较高,脂肪组织浓度较低;大鼠口服吡非尼酮250～300mg·kg-1·d-1后的生物利用度为25.7%,服用14d后24h平均血药浓度为(1.9±0.1)μg·mL-1;97%的代谢产物从肾脏排泄,24h排泄量占总排泄量的97%。有关吡非尼酮的概述、制备方法、药动学、临床应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-23）临床应用1.特发性肺纤维化变性特发性肺纤维化(Idio-pathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一种原因不明、预后不良、病死率高的慢性炎症性间质性肺疾病。而PFD是一种抗炎、抗纤维化制剂，可用于IPF的治疗。2.肝纤维化3.肾纤维化疾病4.多发性硬化症多发性硬化症(multiplesclerosis，MS)是与中枢神经系统和免疫有关的炎症及脱髓鞘疾病。与之有关的免疫因素是星状细胞、胶细胞、内皮细胞的活化和淋巴细胞的增加，而PFD具有抑制细胞活化的特性。5.心肌组织纤维化心血管疾病如高血压、心肌病和房颤均可导致心肌组织纤维化，进而使疾病恶化或发展。用PFD治疗进行性假肥大性肌营养不良所导致的心肌病，可抑制心肌纤维化，改善心脏功能。PFD通过抑制纤维变性来减少心肌重塑和房颤的发生。6.肿瘤性疾病：神经纤维瘤、子宫平滑肌瘤、恶性胶质瘤。7.器官移植后纤维化的预防8.类风湿性关节炎不良反应常见的不良反应有恶性、光敏感性皮疹和疲乏、恶心，;其他不良反应有上消化道不适、上腹饱胀、厌食、腹泻、皮肤瘙痒等。 |
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