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达克替尼 |
| CAS No.: |
1110813-31-4 |
| 分子式： |
C24H25ClFN5O2 |
| 分子量： |
469.94 |
| 备注： |
中文名称达克替尼中文同义词达克替尼(804);达可替尼;(达克替尼)游离;达克替尼(DACOMITINIB,PF299804);达克替尼,一种有效的不可逆的泛ERBB抑制剂;达克替尼1;PF804达克替尼;达克替尼(PF299804)英文名称Dacomitinib(PF299804)英文同义词Dacomitinib;PF-00299804-03;PF-00299804;DacoMitinib(PF-00299804);DacoMitinib,PF299804;DacoMitinib(PF299804,PF-00299804);PF299804;DACOMITINIB;DacoMitinib(PF299804,PF299)CAS号1110813-31-4分子式C24H25ClFN5O2分子量469.94EINECS号000-000-0相关类别信号转导通路激酶抑制剂;医药中间体;蛋白酪氨酸激酶;原料药-API;医药类-原料药;医药原料药-科研原料;细胞生物学试剂;原料药;抗肿瘤类;新产品;医药原料;pan-ErbB抑制剂;小分子抑制剂;Anti-cancer&immunity;Inhibitors;小分子抑制剂，天然产物;API;API;1;APIs;原料;原料药Mol文件1110813-31-4.mol结构式达克替尼性质熔点184-187°C沸点665.7±55.0°C(Predicted)密度1.344储存条件Refrigerator溶解度可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）酸度系数(pKa)12.05±0.43(Predicted)形态白色固体。颜色白色至浅黄色CAS数据库1110813-31-4达克替尼用途与合成方法简介达克替尼（Dacomitinib）是美国辉瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药作用机制类似阿法替尼，能不可逆抑制三种不同ERBB家族分子成员，包括EGFR（HER1），HER2和HER4。可能因为可以抑制多个ERBB家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。药理作用达克替尼是一种口服的小分子EGFR-TKI，能够抑制野生型EGFＲ和EGFＲ突变T790M)的NSCLC患者。辉瑞公司临床试验在局部晚期或转移性NSCLC患者中对达克替尼进行研究，该试验结果显示未能延长OS。该公司正在进行另一项临床试验(ARCHER1050)，与吉非替尼进行对比用于EGFR突变的晚期NSCLC患者。此试验将成为达克替尼将来批准上市的关键试验。生物活性达克替尼（Dacomitinib，PF299804）是一种有效的，不可逆的pan-ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，IC50为6nM，高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(抗Gefitinib)和携带EGFRT790M突变型的NSCLCs。Phase2。生物活性Dacomitinib(PF29980Chemicalbook4,PF299)是一种有效的，不可逆的泛ErbB抑制剂，最有效作用于EGFR，无细胞试验中IC50为6nM。Dacomitinib抑制ERBB2和ERBB4，其对应的IC50值分别为45.7nM和73.7nM。Dacomitinib可高效作用于携带EGFR或ERBB2突变型(耐Gefitinib)和携带EGFRT790M突变型的NSCLCs。Dacomitinib可抑制细胞生长并诱导凋亡。Phase2。靶点TargetValueEGFR(Cell-freeassay)6.0nMErbB2(Cell-freeassay)45.7nMErbB4(Cell-freeassay)73.7nM体外研究PF299804是ERBB家族激酶的特异性抑制剂。PF299804抑制EGFR信号传导，并诱导包含EGFRT790M的H3255GR细胞系凋亡。PF299804能够有效作用于对gefitinib-敏感的和耐药的NSCLC细胞系。PF299804抑制表达T790M突变体的H3255和HCC827细胞的生长。T790M突变体存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。通过在ATP位点的结合，以及ERBB家族成员的催化域中亲核性半胱氨酸残基的共价修饰，PF-299804能够不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。PF299804在HER2-扩增的胃癌细胞(SNU216,N87)中表现出显著的生长抑制作用，并且与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂，包括gefitinib，lapatinib，BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制浓度值。在HER2-扩增的胃癌细胞，PF299804诱导细胞凋亡和G1期阻滞，并抑制HER家族和下游信号通路，包括STAT3，AKT，和细胞外信号调节激酶(ERK)中受体磷酸化。PF299804也会阻断SNU216细胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4异质二聚体形成，以及HER3与p85α的结合。一项最近的研究使用47种人乳腺癌和永生的乳腺上皮细胞系，以评估PF299804的抑制作用，结果表明，相对于非扩增细胞系(RR=3.39,p<0.0001)，PF299804优先抑制HER-2-扩增的乳腺癌细胞系的生长。在大多数敏感细胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通过G0/G1期阻滞，并诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。体内研究PF299804口服给药有效抑制HCC827Del/T790M异种移植物的生长。PF-299804(15mg/kg)低剂量口服给药引起显著的抗肿瘤活性，包括在各种人肿瘤异种移植模型中引起显著的肿瘤退化，如表达和/或过表达ERBB家族成员，或与耐gefitinib和erlotinib相关的含有双重突变(L858R/T790M)的ERBB1(EGFR)异种移植模型。 |
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