|
|
5-氮杂胞苷 |
| CAS No.: |
320-67-2 |
| 分子式： |
C8H12N4O5 |
| 分子量： |
244.2 |
| 备注： |
中文名称5-氮杂胞苷中文同义词5-氮杂胞苷;5-氮包苷;阿托胞苷;阿扎胞苷;氮胞苷;氮杂胞苷;5-氮胞苷、5-氮杂胞苷;阿扎胞苷/5-氮杂胞嘧啶核苷英文名称5-Azacytidine英文同义词AntibioticU18496-15N4;Azacitidine-15N4;Azacytidine-15N4;LadakaMycin-15N4;LedakaMycin-15N4;Mylosar-15N4;NSC102816-15N4;NSC103-627-15N4CAS号320-67-2分子式C8H12N4O5分子量244.2EINECS号206-280-2相关类别有机原料;医药原料药;抗肿瘤类;生化试剂;小分子抑制剂，天然产物;抗肿瘤类药物;医药与生物化工;原料药;医药原料;小分子抑制剂;抗生素;抗肿瘤类药物及免疫抑制剂;医药中间体;核苷及其衍生物;核酸类;生物化学品;嘧啶核苷酸;嘧啶类;核苷;中间体;抗病毒;化学试剂;其他生化试剂;其他化工产品;生化试剂-其他化学试剂;有机中间体;原料;药物杂质及中间体;医药、农药及染料中间体;医药化工类;化工原料;化工;对照品-杂质对照品;化合物产品;化学试剂;生物化工;APIintermediates;AntitumorsforResearchandExperimentalUse;Biochemistry;ChemicalReagentsforPharmacologyResearch;Nucleosidesandtheiranalogs;Nucleosides,Nucleotides&RelatedReagents;Bases&RelatedReagents;Nucleotides;Carbohydrates&Derivatives;Epigenetics;Pyrimidinepurine;5-azacytidine,Mylosar,Ladakamycin;CORVATON;Inhibitors;对照品;医用原料Mol文件320-67-2.mol结构式5-氮杂胞苷性质熔点226-232°C(dec.)(lit.)比旋光度40º(C=1,H2O22ºC)沸点387.12°C(roughestimate)密度1.4287(roughestimate)折射率1.6590(estimate)储存条件-20°C溶解度可溶于DMSO（高达25mg/ml）或水（高达12mg/ml）。酸度系数(pKa)13.46±0.70(Predicted)形态冻干粉颜色白色至类白色水溶解性0.5-1.0g/100mLat21ºCMerck14,887BRN620461稳定性可在-20°下的DMSO或蒸馏水中的溶液储存长达1个月。InChIKeyNMUSYJAQQFHJEW-WGDKFINWSA-NLogP-2.191(est)CAS数据库320-67-2(CASDataBaseReference)(IARC)致癌物分类2A(Vol.50)1990EPA化学物质信息Azacitidine(320-67-2)5-氮杂胞苷用途与合成方法概述阿扎胞苷(azacitidine)，化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎(Vidaza)，为白色针状结晶；是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市；是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA(核糖核酸)和DNA(脱氧核糖核酸)通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成；临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。理化性质本品为白色、类白色固体,可溶于二甲基亚砜,微溶于乙醇:水(50:50)、丙二醇、聚乙二醇;略溶于水、饱和辛醇水溶液、5%葡萄糖注射液、N一甲基一2一吡咯烷酮、0.9%氯化钠注射液和5%聚山梨酯80水溶液;不溶于丙酮、乙醇和甲基乙酮。制备方法1.(1)N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1,3,5-三嗪（中间体I）的合成向5L四口瓶中加入HMDS1L，5-氮杂胞嘧啶200g，硫酸铵20g，加热回流24h，体系变为澄清溶液，降温至60℃，加入1,2-二氯乙烷2L至80℃，搅拌反应8h，反应完毕，冷却降温至5～10℃，备用。(2)1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)酮（中间体II）的合成向上一步的反应体系中加入四乙酰核糖680g，缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯200mL，室温反应12h，将反应液倒入冰水混合物中，用氢氧化钠溶液调pH值至7～8，甲基叔丁基醚萃取3次，每次600mL，有机相用饱和食盐水洗涤2次，每次300mL，合并有机相，浓缩，得黄色黏稠状物900g。HPLC测得的质量分数为94.9%。(3)阿扎胞苷的合成将上述黏稠状物用2L甲醇转移至3L四口瓶中，加入新鲜制备的甲醇钠30g，室温搅拌过夜，抽滤，得白色固体272g，熔点228～230℃，用吡啶重结晶得白色固体256g。图1为阿扎胞苷的合成路线2.(1)中间体2的制备将六甲基二硅胺7.5L(35.3mol)，5-氮杂胞嘧啶(中间体1)500.0g(4.5mol)和硫酸铵13.0g(0.1mol)置于反应瓶中，机械搅拌，升温。保持反应液的温度140～145℃过夜。次日将反应液的温度降至70℃左右，减压浓缩得到中间体2类白色Chemicalbook固体1050.0g，收率92%。中间体2不经纯化直接用于下一步的反应。(2)中间体4的制备将上一步得到的中间体2，四乙酰基呋喃核糖(中间体3)470.0g(1.5mol)和二氯甲烷3.0L置于反应瓶中搅拌。10min内加入三氟甲磺酸三甲基硅酯380.0g(1.7mol),此过程保持反应液温度不超过25℃。室温搅拌10min后，升温至50～55℃并保持此温度2h，中间体3基本反应完毕。将反应液倒入6.0L含有碳酸钾500.0g(3.6mol)的冰水中，剧烈搅拌10min，析出胶状固体，铺硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷(5.0L×3)提取，合并有机相，用盐水3.0L洗涤，分液。水相用二氯甲烷5.0L反提。合并有机相，用无水硫酸镁1.5kg干燥，过滤，并加入硅胶1.5kg浓缩将溶剂完全拉干。柱层析:流动相先为乙酸乙酯，后为V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=20∶1溶液。得360.0g中间体4，收率55%(以中间体3计算)。(3)阿扎胞苷的制备将360.0g(0.8mol)中间体4溶于含有甲醇钠10.0g(0.19mol)的甲醇溶液3.3L中，搅拌溶清，30min后析出大量固体。搅拌48h，HPLC检测原料反应完全(原料停留时间=16.3min，产物停留时间=9.6min，色谱柱:C18，4.6mm×150mm;流动相:甲醇/水，甲醇0min(30%)～15min(60%)，运行40min)。过滤，固体用甲醇1.0L洗涤，70℃条件下真空干燥过夜，得阿扎胞苷成品。图2为阿扎胞苷的合成路线药理作用阿扎胞苷通过使DNA减少甲基化过程和对骨髓异常造血细胞产生直接的细胞毒性,而发挥其抗肿瘤作用。体外研究表明,本品在最大程度抑制DNA甲基化时的浓度,不会严重阻碍DNA合成。甲基化过低现象可以使与细胞分化和增殖密切相关的基因恢复正常功能。而本品的细胞毒作用可引起快速增殖细胞的死亡,包括那些失去正常机制控制的癌细胞,而非增殖细胞对本品则相对不敏感。有关阿扎胞苷的概述、理化性质、制备方法、药理作用、应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-12-21）药效动力学本品可能经肝脏代谢，是否受微粒体酶抑制剂和诱导剂的影响未知。本品在体外浓度为1~100μmol·L-1时不会诱导CYP1A2,2C19和3A4/5，对细胞色素P450酶抑制的可能性未知经5例病人静脉给予同位素标记药物后测定发现，原形药物及其代谢产物的累积尿排泄率为58%，粪便中不到1%。静脉注射和皮下注射后总放射活性的消除半衰期约4h。应用本品用于治疗骨髓发育不良综合征的下列亚型：难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)(伴有中性粒细胞减少或血小板减少或需要输血)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T)和慢性粒一单核细胞白血病(CMMoL)。不良反应常见恶心、贫血、血小板减少、呕吐、发热、白细胞减少、腹泻、乏力、注射部位疼痛及红斑、便秘、中性粒细胞减少、癖斑、咳嗽、头痛、眩晕、关节痛、厌食、咽炎等。少见血清肌醉增高、肾衰竭、肾小管酸中毒、低血钾、肝昏迷、呼吸困难、寒战、肢体疼痛、背痛、咽炎、水肿、胸痛、腹痛、皮疹、焦虑、心衰等。注意事项1.本品与中性粒细胞和血小板减少有关，部分病人因血小板减少、中性粒细胞减少和白细胞减而减量或停药。2.本品及其代谢物主要经肾脏排泄，肾功能不全病人使用本品时毒性较大；对严重肝功能不全者具有潜在的肝毒性，因此，每个疗程前和用药期间密切检查血象和肝肾功能。3.该药是否从乳汁中排泄尚不了解，接受本品治疗的妇女不宜进行哺乳。4.动物实验证明本品可致肿瘤、致死胎,孕妇使用本品时胎儿可能受到伤害。妊娠期用药安全性分级为D级。使用本品期间，建议妇女避免怀孕。因本品会影响精子的活力，男性病人也应采取避孕措施。5.如果不慎将本品溅落到皮肤上，立即用大量的水冲洗。6.本品溶解后必须在lh内使用。如果不立即使用，则应放人冰箱冷藏(2~8℃)，冷藏时间不超过8h。从冰箱取出后在室温放置30min方可使用。为了避免混悬液在注射器内沉积，注射前应将注射器轻摇30s。7.已知对本品或甘露醇过敏者、晚期恶性肝癌患者禁用。化学性质本品为由微生物Streptoverticilliumladakanus所产生的嘧啶核苷类似物，也可用化学方法合成。是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并掺入RNA和DNA通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成。还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成。用途抗代谢药。主要适应症是对常规治疗无效的急性髓性白血病。亦用于乳腺癌、黑色素瘤、肠癌等。毒性主要表现为白细胞减少、血小板减少和贫血。恶心和呕吐为常见的不良反应，可通过长时间持续输注使症状改善，或在治病前24h至48h用止吐剂。其他毒性作用为腹泻、神经肌内障碍、发热、低血压和皮疹。制剂在用前3-4h新鲜配制。用途一种强效生长抑制剂及细胞毒素剂，抑制DNA甲基转移酶，一种基因表达、基因激活和沉默的重要调节机制；制癌助剂，具有弱抗体活性(革兰氏阳性)；用于研究在DNA甲基化过程中，DNA合并分子效应用途一种潜在的生长抑制因子和细胞毒素载体；抑制DNA甲基化转移酶，该酶是一种重要的调控基因表达、基因激活和基因关闭的机关。该因子引起DNA去甲基化或半去甲基化，允许转录因子结合到DNA上，重新激活肿瘤抑制基因。类别有毒物品毒性分级高毒急性毒性口服-小鼠LD50:572毫克/公斤;腹腔-小鼠LD50:68毫克/公斤可燃性危险特性可燃;燃烧产生有毒氮氧化物烟雾;病人用药副作用:恶心,呕吐,腹泻,白细胞减少储运特性通风低温干燥;与库房食品原料分开存放灭火剂干粉,泡沫,沙土,二氧化碳,雾状水 |
| 结构式： |
 |
 |
|
声明：以上信息未经本网证实,仅供参考,华夏化工网不承担任何风险责任. |
|
