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司美替尼 |
| CAS No.: |
606143-52-6 |
| 分子式： |
C17H15BrClFN4O3 |
| 分子量： |
457.68 |
| 备注： |
中文名称司美替尼中文同义词司美替尼(系统里没有);5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺;3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐;司美替尼-AZD6244;司美替尼;5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺;司美替尼,一种高选择性的MEK1抑制剂;MEK1抑制剂(SELUMETINIB)英文名称Selumetinib英文同义词ARRY142886;AZD6244;5-[(4-Bromo-2-chlorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide;6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide;SelumetinibAZD624;5-[(4-Bromo-2-chlorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-car;Selumetinib,99%,ahighlyselectiveMEK1inhibitor;Selumetinib,FreeBaseAZD6244ARRY-142886CAS号606143-52-6分子式C17H15BrClFN4O3分子量457.68EINECS号207-313-3相关类别原料药;信号转导通路激酶抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;医药中间体;抗疟疾药物;细胞生物学试剂;抗肿瘤类;医药原料药;医药原料;原料;标准品;化工原料;API;Aromatics;Heterocycles;Inhibitor;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;apis;Antineoplastic;Inhibitors;MAPK;医药、农药及染料中间体;Research;科研出口类;日用化学品;化学试剂;生物试剂Mol文件606143-52-6.mol结构式司美替尼性质熔点>219°C(dec.)密度1.69储存条件-20°溶解度可溶于DMSO（高达50mg/ml）或乙醇（高达2mg/ml）形态米色粉末。酸度系数(pKa)14.20±0.10(Predicted)颜色白色稳定性自购买之日起1年内保持稳定。DMSO或乙醇溶液可在-20℃下保存长达2个月。司美替尼用途与合成方法简介司美替尼，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。其治疗机理为：主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。应用抗癌药司美替尼（Selumetinib,1）由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。抗癌药司美替尼（Selumetinib,1）由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。美国食品药物管理局(FDA)批准的主要多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有十余种，包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellularkinase，MEK1/2)抑制剂，通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究，司美替尼与多西紫杉醇(DOC)联合组和DOC与安慰剂联合组比较，总生存时间分别为9.4月和5.2月，PFS分别为5.3月和2.1月，RR分别为37%和0%，差异有显著性。它的主要不良反应为中性粒细胞减少、皮炎和呼吸衰竭等。合成以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料，经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。图1为司美替尼的合成路线（1）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2的合成0℃下，将34mL发烟硝酸缓慢加入至350mL浓硫酸中，充分搅拌。保持0℃，滴加100g2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌1h。将反应物倒入至1L冰水混合物中，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色油状液体，正己烷固化，得灰黄色固体113.8g。将100g上述产物悬浮于200mL水中，保持0℃，滴加230mL氨水，滴毕，室Chemicalbook温搅拌约3h。调pH至3-4，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体88.7g，收率为88.7%。MS(ESI)m/z:217.1（M-H）。（2）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3的合成室温下，将80g中间体2加入至200mL无水乙醇中，加入8mL浓硫酸，回流5h。蒸干溶剂，将残留物加入至120mL水中，调pH至8-9，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体75.7g，收率83.9%。MS(ESI)m/z:247.3（M+H），269.2（M+Na）。（3）4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成将50g中间体3和247.2g2-氯-4-溴苯胺加入至250mL二甲苯中，回流20h。反应液冷却至0℃，抽滤，得黄棕色固体约86g。得黄色固体70.1g，收率为79.7%。MS(ESI)m/z:431.8、433.7（M+H）。（4）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5的合成将50g中间体4加入至300mLDMFDMA中，回流10h。蒸去溶剂，得浅棕色油状液体，加入乙酸乙酯-正己烷，充分搅拌，抽滤，得淡黄色固体39.9g。将30g上述产物加入至150mL95%的EtOH-H2O溶液中，50℃下分批加入10.3g还原铁粉，再加入1mL浓盐酸，回流2h。趁热抽滤，滤液冷却至0℃，抽滤，得米白色固体23.7g，收率为84.3%。MS(ESI)m/z:457.0、459.1（M+H）。（5）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成将20g中间体5加入至200mL二氯甲烷中，依次加入15.2mL三乙胺和10.1g2-硝基苯磺酰氯，加毕，室温搅拌6h。水洗，蒸干溶剂，得土黄色固体26.9g。将20g上述产物溶于100mL干燥的DMF中，加入12.2gCs2CO3和2.1mLMeI，60℃搅拌5h。加入50mL水，二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干得黄色油状液体。将上述液体加入至200mL乙腈中，再加入18.2gCs2CO3及20g聚苯乙烯-苯硫酚树脂，室温下搅拌12h。抽滤，蒸干溶剂，得米白色固体13.4g，收率91.4%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.23(dd,1H),6.63(s,1H),6.42(dd,1H),3.96(q,2H),3.06(s,6H),3.12(s,3H),1.33(t,3H)。MS(ESI)m/z:471.2、473.2（M+H）。（6）5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7的合成将10g中间体6加入至120mL乙腈中，回流9h。蒸干溶剂，得土黄色固体，无水乙醇重结晶，得淡黄白色固体6.7g，收率为73.7%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.24(dd,1H),6.41(dd,1H),3.86(s,3H),3.96(q,2H),1.34(t,3H)。MS(ESI)m/z:426.1、428.1（M+H）。（7）司美替尼1的合成将5g中间体7及0.94g氢氧化钠加入至20mL甲醇中，回流2h。蒸干溶剂，加入40mL水，调pH至3-4，抽滤，滤饼干燥后，得米色固体4.3g，收率为93.8%。MS(ESI)m/z:398.0、400.1（M-H）。有关司美替尼的抗癌药、合成是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23)生物活性Selumetinib(AZD6244,ARRY-142886)是一种有效，高选择性的MEK抑制剂，对MEK1的IC50为14nM，对MEK2的Kd值为530nM。它也抑制ERK1/2磷c酸化，IC50为10nM，对p38α，MKK6，EGFR，ErbB2，ERK2，B-Raf等没有抑制作用。Selumetinib可抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡。Phase3。靶点TargetValueMEK1(Cell-freeassay)14nMMEK1(Cell-freeassay)99nM(Kd)MEK2(Cell-freeassay)530nM(Kd)体外研究AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强,及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的ras突变很灵敏。体内研究活体研究显示AZD6244在2-1318,5-1318,及26-10044-1318移植物中明显抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318细胞中通过激活caspase通路诱导细胞凋亡。HT-29移植瘤是携带B-raf突变的直肠瘤模型，AZD6244在100mg/kg剂量时可以抑制HT-29移植瘤中肿瘤的增长，并且AZD6244作用下的肿瘤指数比吉西他滨作用下的肿瘤指数要好。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增长，HCC移植瘤的增长与细胞凋亡的增多，及细胞周期调控的减量调节有关。包括：cyclinD1,cdc-2,CDK2,CDK4,cyclinB1,及c-Myc。 |
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