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酮基布洛芬 |
| CAS No.: |
22071-15-4 |
| 分子式： |
C16H14O3 |
| 分子量： |
254.28 |
| 备注： |
中文名称酮基布洛芬中文同义词2-(3-苯甲酰苯基)-丙酸;酮基布洛芬;酮洛芬;酮洛芬,COX1和COX2抑制剂;酮基布洛芬标准品;酮基布洛;优洛芬;α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸英文名称Ketoprofen英文同义词ORUDIS;ORUVAIL;RARECHEMALBO1306;M-BENZOYLHYDRATROPICACID;2-(meta-benzoylphenyl)propionicacid;19583RP;19583rp;2-(3-benzoylphenyl)-propionicaciCAS号22071-15-4分子式C16H14O3分子量254.28EINECS号244-759-8相关类别医药原料药;化合物：原料药：解热镇痛类;化合物：原料药;解热镇痛类;对照品;医药化工类;化工原料;同位素标记物;其他兽药标准品;神经信号;羰基化合物;原料药;中间体;医药中间体;ACTRON;医药原料;小分子抑制剂;科研试剂;原料;药物杂质及中间体;其他原料;医药、农药及染料中间体;医药化工类;中药对照品;有机化工原料;化工原料;化学试剂-科研试剂;医用原料;其他类;抗病毒类中间体;试剂;化学原料;化学试剂;Pharmaceutical;ActivePharmaceuticalIngredients;APIs;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Lipidsignaling;Pharmaceuticalrawmaterial;API;OtherAPIs;Analgesics;PharmaceuticalingredientsMol文件22071-15-4.mol结构式酮基布洛芬性质熔点93-96°C沸点357.5°C(roughestimate)密度1.1565(roughestimate)折射率1.5600(estimate)储存条件2-8°C溶解度微溶于氯仿和甲醇。酸度系数(pKa)pKa5.94(MeOH/H2O)(Uncertain)形态固体颜色白色至类白色水溶解性209mg/L(roomtemperature)Merck14,5305InChIKeyDKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-NCAS数据库22071-15-4(CASDataBaseReference)NIST化学物质信息Ketoprofen(22071-15-4)EPA化学物质信息Benzeneaceticacid,3-benzoyl-.alpha.-methyl-(22071-15-4)酮基布洛芬用途与合成方法背景及概述酮基布洛芬（KP）又名酮洛芬、优布芬或ProfenidOrudis，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，是优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物。自1972年首先在法国和英国上市以来，已有40余年的历史，1986年被美国FDA批准为镇痛类处方药，并于1995年被批准为非处方药，主要有法国、英国、意大利、德国、日本、美国、西班牙、印度和中国等国家生产酮基布洛芬产品，现已收载于英国药典2013年版、欧洲药典第8版、美国药典第38版、日本药典第16版和中国药典2015年版。主要通过可逆性抑制环氧合酶（COXs）促炎肽和/或脂氧化酶（LOXs）的活性，从而抑制致炎性物质前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素（TXs）的生物合成，使缓激肽释放减少，进而发挥其良好的解热镇痛和抗炎作用，且对血小板的黏附和聚集反应也有一定的抑制作用，在临床上广泛用于治疗各种类风湿关节炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎痛、风性关节炎以及痛经、牙痛、术后疼痛、癌症疼痛和急性肾绞痛等各种疼痛。临床研究表明，酮基布洛芬作为重要的非甾体抗炎药物，与同类药物相比，具有剂量小、疗效高、耐受性好和毒副作用轻微等显著优点。目前，国内上市的酮基布洛芬制剂产品主要有肠溶胶囊、缓释胶囊、缓释片、凝胶、搽剂、栓剂和贴片等。药品概况通用名称：酮基布洛芬英文名称：Ketoprofen别名：优洛芬，铜基布洛芬，苯酮苯丙酸，欧露维控释胶囊，普菲尼德，法斯通，琪和，奥丁尼，Profenid，OruvailCRCapsule，Arket化学名：3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸CasNo：244-759-8分子量：254.27分子式：C16H14O3结构式：性状本品为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭；极易溶于甲醇，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，几乎不溶于水。药理作用本品具有抗炎、镇痛和解热作用。消炎作用强，副作用小，毒性低。在同等剂量下，消炎镇痛作用比阿司匹林强150倍，解热作用为吲哚美辛的4倍、阿司匹林的100倍，毒性仅为吲哚美辛的1/20。毒理研究1.急性毒性研究采用酮基布洛芬原药酮基布洛芬的CMC混悬液（KP-CMC）和酮基布洛芬与胶囊辅料的混合物（KP-T10）等3种形式，对SPF大鼠直肠给药进行了酮基布洛芬的急性毒性研究结果表明，当以直肠给药时，对于KP-CMC和KP-T10，雄鼠的LD50分别为84mg/kg和117mg/kg，雌鼠分别为122mg/kg和92mg/kg；当以KP-CMC口服给药时，雄鼠的LD50为68mg/kg，雌鼠为78mg/kg其主要的毒性症状是小肠溃疡和腹膜炎，以及肝细胞退化和胸腺淋巴细胞减少。2.致突变性和遗传毒性研究酮基布洛芬与布洛芬和萘普生的致突变性和遗传毒性在Ames致突变试验中，采用TA97a、TA100和TA102菌株进行测试，发现所试的3种药物在体外对这3种菌株无致突变作用，当采用姊妹染色单体互换法（SCE）进行体内遗传毒性测试时，结果表明，这3种药物对小鼠骨髓细胞仅呈现弱的遗传毒性。3.光敏毒性反应采用暴露于长波（UVA）和中波（UVB）紫外线辐射法对丙酸类非甾体抗炎药的体外Chemicalbook光毒性进行了初步研究结果表明，在光致溶血试验和白色念珠菌检测中，在给药和UVA曝光后，显示大部分药物都有光毒性。其中，采用UVA43．2J/cm2照射，酮基布洛芬是一级响应，光毒性比其他化合物更加明显因此，非甾体抗炎药物，尤其是丙酸衍生物，在体外经UVA和UVB照射时，可能诱导光毒性反应。4.接触性皮炎反应采用光斑贴试验法研究了酮基布洛芬的皮肤致敏性反应模式。结果表明，全身用消炎药和抗炎剂如酮基布洛芬、布洛芬、苯氧洛芬、萘普生、阿氯芬酸和甲嗪酸均呈现阳性反应。通过对酮基布洛芬诱导产生的接触性皮炎和光敏性病例分析，认为其致病机理与二苯甲酮的光敏度有关。因此，医师和药师应明确告知患者外用这类非处方药物可能存在的潜在风险。用途酮基布洛芬属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药，用于治疗各种关节炎、强直性脊柱炎引起的关节肿痛、以及痛经、牙痛、术后痛和癌性痛等，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。合成路线路线1：以3-氰甲基苯甲酸为起始原料，经Friedel-Crafts反应，用碳酸二甲酯试剂进行单甲基化，然后水解得酮基布洛芬，其合成路线见图：路线2：以2-氨基二苯甲酮及其氨基保护物为起始原料，经α-卤代、丙酰化（或先丙酰化再卤化）、缩酮、重排、水解、重氮化、脱氨基反应合成酮基布洛芬，具体反应过程如下：路线3：采用3-甲基-2-二氢吲哚酮与苯甲酰卤通过Friedel-Crafts苯甲酰化反应生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-二氢吲哚酮（13），然后五元环结构的酰胺键在碱性条件下裂解形成碱性化合物（13a），经重氮化反应制得酮基布洛芬，反应路线如下所示：药代动力学口服易吸收，一次给药后0.5～2小时达血浆峰值浓度。血浆蛋白结合率极强。24小时内自尿中的排泄率为30%～90%，以葡萄糖醛酸结合物形式排出。t1/2为1.6～1.9小时。适应症本品用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、急性关节和关节周围疾病、颈脊椎炎、下腰部疼痛(扭伤、腰痛、坐骨神经痛、纤维组织炎)、骨骼肌疼痛和痛经。规格肠溶片剂、胶囊：25mg/片（粒）、50mg/片（粒）。缓释片剂：75mg/片。注射液：50mg/支（2ml）。控释胶囊：200mg/粒。3%凝胶剂（洛恩）：10g/支。基多托贴剂：30mg/贴。用法用量口服：50mg，一日3次，或100mg，一日3次，以后改为一日2次。为避免胃肠道刺激，宜饭后服用。控释片剂每次100～200mg，一日1次。直肠给药：100～200mg，一日2～3次。不良反应副作用发生率约15%，主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良等，偶见胃肠溃疡和出血、氨基转移酶升高。尚有心悸、多汗、头痛、嗜睡及皮肤瘙痒等，偶有粒细胞减少及再生障碍性贫血。尚有视觉模糊、鼻出血、肾功能下降等。药物相互作用1.阿司匹林或丙磺舒能降低本品血浆蛋白结合率，使本品血浓度升高，不宜同用。2.本品与肝素、双香豆素、华法林等抗凝药同时使用，可导致凝血酶原时间延长，增加出血倾向。3.与呋塞米同用时，后者的排钠和降压作用减弱。4.本品可降低抗高血压药的降压效果。5.本品可增高地高辛、甲氨蝶呤和口服降糖药的血药浓度，故不宜同服。注意事项1.慎用：支气管哮喘、心功能不全、高血压、消化道溃疡、肾功能减退、肝硬化、血友病或其他出血性疾病（包括凝血障碍及血小板功能异常）。2.用药期间如出现胃肠道出血、肝肾功能损害、视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况应立即停止用药。给药护理要点1.按解热镇痛药护理总则护理。2.告知病人：①本品治疗关节炎时，需用药几天至1周才见效，达到最大疗程时，需要连续用药2～3周，故不能急于求效，更不能因为用药一两天不见效果而自行中断治疗。②本品可引起胃肠道溃疡和出血、水潴留、视听功能障碍和过敏反应，治疗中如出现便血、黑粪、体重增加、尿量减少、面部水肿、视物模糊、幻觉、耳鸣、听力下降及过敏性皮炎等症状，应立即停药，及时就医。③服药后可能出现头晕、嗜睡、视物模糊等不良反应，故应避免驾驶、机械操作或高处作业。④使用本品期间应禁酒或禁止合用其他NSAIDS，否则可加重胃肠道反应。禁忌1.消化性溃疡患者禁用。2.对阿司匹林或其他非甾体抗炎药物有过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女用药孕妇和哺乳期妇女禁用。老年患者用药老年人（尤其>70岁者）开始可用半量，如无效且耐受好，可逐渐增加至常用量，但应密切监护。主要参考资料[1]石开云等.酮基布洛芬药理研究进展.中国药业.2015,24(23):1-6.[2]石开云等.酮基布洛芬合成方法研究进展.精细化工.2015,32(8):841-847.[3]胡功政,邱银生主编.家禽常用药物及其合理使用.郑州：河南科学技术出版社.[4]刘志雄等.酮基布洛芬的合成.中国新药杂志.2008,17(8):673-674,678.[5]陆凤翔,杨玉主编.临床实用药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2008.[6]宋文阁,王春亭,傅志俭等主编.实用临床疼痛学.郑州：河南科学技术出版社.[7]任娟清主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.第756-757.[8]陈湘玉,李国宏主编.护士安全用药手册.南京：东南大学出版社.2012.化学性质外观：白色或类白色结晶粉未，消炎镇痛药。质量指标：含量：98.5%-l00.5%重金属：≤10ppm干燥失重：≤0.5%硫酸盐：≤0.1%用途消炎镇痛药，用于治疗风湿性关节炎、强直性脊椎炎及痛风等病类别有毒物品毒性分级高毒急性毒性口服-大鼠LD50:62.4毫克/公斤;口服-小鼠LD50:300毫克/公斤可燃性危险特性燃烧分解刺激烟雾;药物副作用:头痛,恶心,呕吐,脑功能退化,肾病变储运特性通风低温干燥;与库房食品原料分开存放灭火剂干粉,泡沫,沙土,二氧化碳,雾状水 |
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